ELECTROCHEMICAL SYNTHESIS OF BIOLOGICALLY RELEVANT HETEROCYCLES : Doctoral Thesis

Abstract

Darbā ir izstrādātas farmaceitiski nozīmīgu heterociklu elektroķīmiskās sintēzes metodes. Izmantojot elektroķīmiski ģenerētu joda(III) reaģentu, tika iegūti benzoksazoli. Reakcijas mehānisma pētījumi palīdzēja noskaidrot, ka benzoksazola veidošanās notiek saskaņotā 2,3-dihidrobenzoksazola oksidēšanās un elektroķīmiski iegūtā λ3-jodāna reducēšanās procesā. Izstrādātā N-aizvietotu aminomalonskābju tiešā anodiska dekarboksilēšanas/ēterificēšanas reakcija ļāva iegūt THF un THP fragmentu saturošus aminoskābju atvasinājumus. Cikloheksilfragmenta bioizostērā aizvietošana ar THP fragmentu balikatibā palīdzēja samazināt tā lipofilitāti, saglabājot zemu nanomolāru inhibitoro aktivitāti. Visbeidzot, tika izstrādāta ilgtspējīga un mērogojama nitrobenzamīdu elektroķīmiskās reducēšanas metode, lai sintezētu 1-hidroksi- un 1-oksi-hinazolin-4-onus. HETEROCIKLI, ORGANISKĀ ELEKTROSINTĒZE, ANODISKĀ OKSIDĒŠANA, KATODISKĀ REDUCĒŠANA.

Electrochemical syntheses of various pharmaceutically relevant heterocycles have been developed. First, the electrochemically generated iodine(III) mediator was employed in the ex-cell synthesis of benzoxazoles. An unprecedented concerted reductive elimination mechanism for benzoxazole formation was proposed based on the control experiments and DFT calculations. The direct anodic decarboxylation/etherification of N-substituted amino malonic acid derivatives provided an access to THF and THP-containing unnatural amino acids. A successful bioisosteric replacement of cyclohexyl subunit by the THP fragment in balicatib has helped to reduce lipophilicity while retaining low nanomolar inhibitory activity. Finally, sustainable and scalable synthesis of 1-hydroxy- and 1-oxy-quinazolin-4-ones has been developed based on cathodic reduction of nitrobenzamides as the key step. HETEROCYCLES, ORGANIC ELECTROSYNTHESIS, ANODIC OXIDATION, CATHODIC REDUCTION.