Diazonamīda A un tā strukturālo analogu sintēzes pētījumi

Abstract

Darbā pētīta diazonamīda A un tā strukturālo analogu sintēze. Izstrādāta hirāla, enantiotīra makrocikliska ketona sintēze, izmantojot atropodiastereoselektīvu Dikmana (Dieckmann) tipa ciklizāciju. Darba gaitā pētīta jauna zāļu kandidātvielas DZ-2384 analoga sintēze, kas ļāva iegūt trīs iepriekš literatūrā nepublicētus dihidroindenoindolu saturošus makrociklus. Visbeidzot, darbā izstrādāta diastereoselektīva 2-indolinona kodolu saturošu 12- un 13-locekļu makrociklu sintēze un parādīta makrociklizācijas diastereoselektivitātes atkarība no veidojamā cikla lieluma. Noskaidrots, ka jauniegūtie makrocikli sasniedz nanomolāru antiproliferatīvās aktivitātes līmeni uz vairākām vēža šūnu līnijām. Atslēgas vārdi: SINTĒZE, DIAZONAMĪDS A, ANALOGI, MAKROCIKLS, CIKLIZĀCIJA.

Synthesis of natural diazonamide A and its structural analogs with altered core scaffold and macrocycle size was studied. Synthesis of chiral, enantiopure macrocyclic ketone by atropodiastereoselective Dieckmann-type cyclization was developed. Preparation of previously unreported carba-analog of highly active anticancer agent DZ-2384 was explored which yielded three previously unreported dihydroindenoindole-core containing macrocycles. Finally, diastereoselective synthesis of 12- and 13-membered 2-indolinone-core containing analogs of DZ-2384 was shown and dependence of the diastereoselectivity of macrocyclization on the size of the macrocycle was demonstrated. The antiproliferative activity of the obtained macrocyles reached nanomolar level against multiple cancer cell lines. Keywords: SYNTHESIS, DIAZONAMIDE A, ANALOGS, MACROCYCLE, CYCLIZATION