Vienkāršoti diazonamīda A analogi kā pretvēža līdzekļi

Abstract

Promocijas darbā tika izstrādāti strukturāli vienkāršoti dabasvielas diazonamīda A analogi kā pretvēža līdzekļi, modificējot tā struktūras grūti sintezējamo tetraciklisko fragmentu. Katra no darba trijām nodaļām ir veltīta atsevišķai vienkāršotu diazonamīda A analogu sērijai. Pirmā nodaļa apraksta alifātiskās ķēdes saturošu makrociklu sintēzi un to in vitro antiproliferatīvo aktivitāti pret vairākām vēža šūnu līnijām, kā arī to saistīšanās afinitāti ar tubulīnu. Otrā nodaļa veltīta oksindolu saturošu makrociklu sērijai, aprakstot analogu sintēzi, struktūras-aktivitātes likumsakarības, in vitro šūnu dzīvotspējas datus, funkcionālo aktivitāti un darbības mehānisma pētījumus. Visbeidzot, trešā nodaļa aplūko indānu saturošu diazonamīda A analogu sēriju. Īpašu uzmanība tiek pievērsta metaboliski stabilu savienojumu izstrādei, kas piemēroti in vivo koncepcijas tālākiem pētījumiem.

Structurally simplified analogs of diazonamide A were developed as anticancer agents by truncation of synthetically challenging tetracyclic subunit. The thesis comprises three chapters, and each of them focuses on a distinct series of simplified diazonamide A analogs. First chapter covers the synthesis of aliphatic chain- containing macrocycles and describes their in-vitro antiproliferative activity against several cancer cell lines and tubulin binding affinity. The second chapter reports the development of oxindole-containing macrocycle series, describing their synthesis, SAR, in vitro cell viability data, functional activity, and mechanism of action studies. Finally, the third chapter deals with indane-containing series of diazonamide A analogs with particular focus on the development of metabolically stable compounds suitable for in vivo proof-of-concept studies. Keywords: DIAZONAMIDE A, ANTICANCER AGENTS, MACROCYCLE, TUBULIN, MICROTUBULES.