Melanokortīna 1. receptora gēna polimorfismu loma melanomas attīstūībā Latvijas populācijā

Abstract

Melanoma ir ļaundabīgs ādas audzējs, kas attīstās no ādas pigmenta šūnām melanocītiem. Melanomas attīstību nosaka vairāki faktori – apkārtējās vides apstākļi, indivīda pigmentācijas fenotips un genotips. Zināmi divi augsta riska melanomas jutības gēni - ciklīna atkarīgās kināzes inhibitors 2A (CDKN2A) un ciklīna atkarīgā kināze 4 (CDK4), un viens zema riska melanomas jutības gēns - melanokortīna pirmā receptora (MC1R) gēns. MC1R ir viens no galvenajiem ādas un matu pigmentāciju noteicošajiem gēniem un baltādainajiem cilvēkiem ļoti polimorfs – konstatēti vairāk nekā 80 polimorfismi. Bakalaura darba mērķis bija izvērtēt MC1R gēna polimorfismu lomu melanomas attīstībā Latvijas populācijā. MC1R gēna analīze veikta izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju un sekvenēšanu. MC1R gēna polimorfismi izanalizēti 289 personām - 160 melanomas pacientiem un 129 kontroles personām. Polimorfismi konstatēti 73,7% melanomas pacientu un 65,1% kontroles personu. Pavisam kopā identificēts 21 polimorfisms. Funkcionālajiem MC1R gēna polimorfismiem, pie kuriem pieskatīti polimorfismi Val60Leu, Val92Met, Arg142His, Arg160Try (maina receptora funkcijas) un polimorfismi Asp84Glu, Arg151Cys, Ile155Thr (saistīti ar rudu matu krāsu) konstatēta saistība ar I un II ādas tipu (OR=4,20; 95%CI 1,14-15,50; p=0,02), kā arī rudu vai gaišu matu krāsu (OR=2,81; 95%CI 1,18-6,69; p=0,02). Konstatēta saistība starp MC1R gēna polimorfismu skaitu un melanomas risku. Trīs dažādu polimorfismu kombinācijas melanomas risku paaugstina vairāk nekā divas reizes (OR=2,78; 95%CI 1,15-6,73; p=0,02) un vidējo melanomas saslimšanas vecumu samazina no 57 uz 51 gadu. Melanomas pacientiem biežāk nekā kontroles personām atrasti jau pieminētie funkcionālie (OR=1,61; 95%CI 1,00-2,60; p=0,05), taču vienīgi polimorfisms Arg151Cys melanomas risku paaugstina vairāk nekā divas reizes (OR=2,42; 95%CI 1,06-5,51; p=0,03). Kopumā rezultāti rāda, ka MC1R gēna polimorfismi ir saistāmi ar melanomas risku Latvijas populācijā. Darbs izstrādāts Latvijas Biomedicīnas pētījumu un studiju centrā laika posmā no 2008. gada septembra līdz 2009. gada maijam sadarbībā ar GenoMEL (Melanomas ģenētikas konsorcijs).

Atslēgas vārdi: melanoma, melanokortīna 1. receptora gēns (MC1R), polimorfismi

Cutaneous melanoma is malignant skin cancer, that develops from skin pigment cells – melonocytes. Development of melanoma is influenced by environmental factors, individual’s pigmentation phenotype and genotype. There are two high melanoma susceptibility genes, cyclin dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) and cyclin dependent kinase 4 (CDK4), and one low melanoma risk susceptibility gene - melanocortin-1 receptor (MC1R) gene. MC1R gene is one of the most important contributors to hair and skin pigmentation. MC1R gene is highly polymorphic in the Caucasian population – more than 80 polymorphisms have been identified. The main goal of the bachelor’s thesis was to evaluate the role of MC1R gene in melanoma onset in Latvian population. The analysis of MC1R gene polymorphisms was done using polymerase chain reaction and sequencing. Altogether 289 individuals were studied - 160 melanoma patients and 129 controls. MC1R gene polymorphisms were found in 73.7% melanoma patients and 65.1% controls. Altogether 21 MC1R gene polymorphisms were identified. Functional MC1R gene polymorphisms, which include polymorphisms Val60Leu, Val92Met, Arg142His, Arg160Try (change the function of the receptor) and polymorphisms Asp84Glu, Arg151Cys, Ile155Thr (associated with red hair) are found to be associated with I and II skin type (OR=4.20; 95%CI 1.14-15.50 p=0.02), and red or light hair color (OR=2.81; 95%CI 1.18-6.69; p=0.02). The number of MC1R gene polymorphisms is also associated with increased melanoma risk. Combination of three different MC1R gene polymorphisms increases melanoma risk more than two times (OR=2.78; 95%CI 1.15-6.73; p=0.02) and an average age at onset of melanoma decreases from 57 to 51 year in association of. Above mentioned functional MC1R gene polymorphisms were more common in melanoma patients than in controls (OR=1.61; 95%CI 1.00-2.60; p=0.05), but only polymorphism Arg151Cys increase melanoma risk more than two times (OR=2.42; 95%CI 1.06-5.51; p=0.03). In conclusion, the presence of MC1R gene variants is a risk factor of melanoma in Latvian population. The research for the bachelor thesis was carried out at the Latvian Biomedical Research and Study Centre from September 2008 till May 2009 in collaboration with GenoMEL (the Melanoma Genetics Consortium).

Key words: melanoma, melanocortin-1 receptor gene (MC1R), polymorphisms