Garķēžu acilkarnitīnu patofizioloģiskās funkcijas šūnas un organisma līmenī

Abstract

Paaugstināts garķēžu acilkarnitīnu (GĶAK) līmenis plazmā tiek saistīts ar insulīna rezistenci, tomēr precīzi šīs saistības mehānismi nav zināmi. Darba mērķis ir identificēt GĶAK izraisītās insulīna rezistences molekulāros mehānismus, un novērtēt diagnostikas potenciālu GĶAK mērījumiem plazmā. Mēs parādām, ka palmitoilkarnitīns kavē insulīna signāla pārnesi, samazinot insulīna receptora fosforilāciju, tādējādi šūnu līmenī izraisot traucējumus insulīna jutībā. GĶAK profilu plazmā galvenokārt nosaka sirds audi, tiem reaģējot uz enerģijas substrātu pieejamību. Nepietiekams GĶAK koncentrācijas samazinājums plazmā pēc glikozes ievadīšanas liecina par sirds audu insulīna rezistenci. Pētījumā aprakstīts mehānisms, ar kuru GĶAK izraisa insulīna rezistenci šūnu līmenī, kā arī parādītas GĶAK plazmas mērījumu izmantošanas iespējas audu specifiskas insulīna rezistences diagnostikā. Atslēgvārdi: Garķēžu acilkarnitīni, insulīna rezistence, insulīna signālceļš

Elevated plasma levels of long-chain acylcarnitines (LCAC) are associated with insulin resistance, but mechanisms of this association remain elusive. We investigated molecular mechanisms of the LCAC-induced insulin resistance and evaluated the diagnostic potential of LCAC measurements in plasma. We show that palmitoylcarnitine impairs the insulin signalling pathway by decreasing phosphorylation on insulin receptor thus decreasing insulin sensitivity at the cellular level. The LCAC profile in plasma is determined by the heart and depends on the availability of energy substrates. Lack of a decrease in LCAC levels after glucose administration points to insulin resistance in heart. We have detailed the mechanism of LCAC induced cellular insulin resistance and demonstrated that measurements of plasma LCAC concentrations can be used as a marker of tissue-specific insulin insensitivity. Keywords: Long-chain acylcarnitines, insulin resistance, insulin signalling