Ļaundabīgo audzēju ar poliploīdiju asociēto atavistisko un reproduktīvo evolucionāro adaptāciju izpēte

Abstract

Atgriezeniskā poliploīdija ir zināms evolūcijas virzītājspēks, kas sekmē vēža progresiju un rezistenci pret ārstēšanu. Šajā darbā, izmantojot bioinformātisko pieeju (t. i. gēnu fitostratigrāfiju, tīklu analīzi), kas galvenokārt ietver lielapjoma ex vivo paraugu datu kopu (genomisko, transkriptomisko, proteomisko) izpēti, tika izmeklēta hipotēze, ka vēzis evolucionāri atveido bezdzimumvairošanās mehānismus caur poliploīdiju un gēnu regulatoro tīklu pārkārtošanos. Tika noteikta asociācija starp vēža poliploīdiju, gametoģenētisko gēnu augšupegulāciju, attīstības un reproduktīvo moduļu bagātināšanos, atavistisko nobīdi, cirkadiāno deregulāciju un somatiskās diģīnijas tendenci. Šie rezultāti apstiprina hipotēzi bez pretrunām ar somatisko mutāciju un cilmes šūnu vēža attīstības teorijām, un norāda uz gametoģenētisko gēnu potenciālu ārstēšanā. Atslēgas vārdi: poliploīdija, vēža evolūcija, bezdzimumvairošanās, atavisms, gēnu regulatorie tīkli, bioinformātika

Reversible polyploidy, a known driver of evolution, is involved in cancer progression and treatment resistance. In this thesis, a bioinformatic approach (i.e. gene phylostratigraphy, network analysis) focused mainly on large-scale ex vivo sample datasets (genomic, transcriptomic and proteomic) was used to investigate the hypothesis that cancer recapitulates the mechanisms of evolutionary asexual reproduction through polyploidy and gene regulatory network rewiring. Overall, cancer polyploidy was found to be associated with gametogenetic gene upregulation, developmental and reproductive module enrichment, an atavistic shift, circadian deregulation and a somatic digyny tendency. These results support the hypothesis without conflicting with somatic mutation and stem-cell theories of cancer, and hint at gametogenetic genes’ therapy potential. Keywords: polyploidy, cancer evolution, asexual reproduction, atavism, gene regulatory networks, bioinformatics